Одновременная химиолучевая терапия

Хирургическое лечение, лучевая терапия, химио- и, соответственно, гормонотерапия являются основами лечения рака. В течение многих лет многочисленные опухолевые заболевания лечили мультимодально, то есть с помощью определенной комбинации этих методов. Для некоторых видов рака более высокие показатели излечения становятся возможными при улучшении взаимодействия отдельных методов лечения. При этом оптимальная временная координация отдельных терапевтических шагов, вероятно, играет важную роль. Для некоторых опухолевых заболеваний в последние годы была разработана и испытана специальная форма лечения, при которой химиотерапия проводится одновременно с облучением. Между тем, эта «одновременная химиолучевая терапия» стала методом лечения некоторых злокачественных новообразований и, вероятно, станет более важной в будущем.

Определение понятия

Одновременная химиолучевая терапия - это одновременное применение лучевой терапии и химиотерапии. В отличие от комбинированной терапии, в которой эти методы используются последовательно (= один за другим), одновременное применение данных двух методов лечения позволяет использовать дополнительные эффекты, которые являются результатом их тесного временного взаимодействия.

Теоретические основы

Из клинических и экспериментальных исследований можно определить следующие преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с однократной лучевой терапией или химиотерапией или последовательной комбинацией обоих методов (таблица 1):

- Лучевая и химиотерапия имеют разные цели на клеточном уровне. Менее радиочувствительные клетки, которые пропускают лучевую терапию, теоретически могут быть уничтожены посредством химиотерапии и наоборот.

- Некоторые цитостатики при их одновременном применении с облучением оказывают радиосенсибилизирующее действие: в дополнение к их независимой цитотоксичности они усиливают эффект лучевой терапии в опухолевой ткани. Экспериментально этот эффект хорошо доказан, особенно на относительно нечувствительных к радиации гипоксических клетках. Радиосенсибилизация может иметь большое значение при комбинации облучения с определенными цитотоксическими агентами, такими как Цисплатин, 5-фторурацилили Таксол. Однако специфическая радиосенсибилизация в конечном итоге может быть четко продемонстрирована только в условиях in vitro. Играет ли она также значительную роль в клинической картине, пока не доказано.

- В случае быстро пролиферирующих опухолей важно вводить цитотоксическое лечение в максимально короткие сроки, чтобы противодействовать ускоренному клеточному делению (репопуляции), происходящему в опухоли во время терапии. При одновременном сочетании лучевой терапии и химиотерапии оба метода лечения применяются в очень короткий общий период лечения. Эта интенсификация, вероятно, играет особенно важную роль. Превосходство одновременной и последовательной химиолучевой терапии (последовательное проведение лучевой и химиотерапии) было недавно продемонстрировано на примере плоскоклеточного раке области головы и шеи в мета-анализах всех рандомизированных исследований, а в этих опухолях скорость роста особенно высока.

Исходя из этих соображений, можно выделит конкретные условия, при которых одновременная химиолучеваятерапия (ХЛТ) кроме лечебной цели имеет еще и теоретическую целесообразность:

• вероятность определенного локального контроля опухоли при проведении только лучевой терапии ограничена,
• гистологически опухоль является чувствительной к воздействию радио- и химиотерапии,
• (потенциальная) скорость роста опухоли достаточно высока,
• применяемые химиотерапевтические агенты хорошо сочетаются с лучевой терапией в плане токсичности.

Как гистологический объект, плоскоклеточный рак и уротелиальный рак, в частности, соответствуют этим требованиям. Плоскоклеточный рак относительно чувствителен к воздействию лучевой терапии и реагирует на различные цитотоксические агенты. Кроме того, они часто имеют высокие темпы роста; потенциальное время удвоения таких опухолей в области головы и шеи составляет, например, в среднем всего 4,5 дня. Многочисленные клинические данные показывают, что скорость излечения этих опухолей зависит от продолжительности лечения, и что улучшение эффективности лечения за счет сокращения общего времени лечения может улучшить локальный контроль опухоли.

Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии

Основой протоколов клинического лечения обычно является режим лучевой терапии с дозой облучения в диапазоне от 50 до 60 Грей. Следует избегать соответствующего снижения дозы облучения, поскольку химиотерапия не может заменить лучевую терапию. Одновременно с лучевой терапией выполняются инъекции одного или двух цитостатических средств, которые являются наиболее эффективными в соответствующей опухолевой структуре, их вводят в эффективной дозировке, которая также является обычной в случае проведения только химиотерапии. В течение нескольких недель лучевой терапии обычно могут быть проведены два или три курса химиотерапии. При этом выбор наименования и дозировки цитостатиков проходит таким образом, что нет необходимости достигать соответствующих компромиссов в лучевой терапии, являющейся основным терапевтическим элементом.

Клинические результаты и текущий спектр показаний

Первым опухолевым заболеванием, при котором было предпочтительной одновременная химиолучевая терапия, была плоскоклеточная карцинома анального канала. Одновременная ХЛТ дает те же результаты в отношении выживаемости при анальных карциномах, что и радикальная операция с удалением прямой кишки и наложением стомы. Тем не менее, в отличие от операции она способна поддерживать функцию мышцы сфинктера примерно у 80 процентов пациентов и позволяет избежать искусственного выведения кишечника. Только около 20 процентов пациентов, несмотря на первоначальное успешное консервативное лечение, вынуждены в дальнейшем перенести радикальную операцию в результате рецидивов. Превосходство одновременной химиолучевой терапии основано на возможности сохранения функций органа или самого органа. Сходная ситуация наблюдается при локально прогрессирующих карциномах мочевого пузыря.

При таких опухолях (обычно категории T3-4) при одновременной химиолучевой терапии полная ремиссия может достигаться в более 70% случаев. В ходе клинических исследований, проведенных до настоящего времени, показатели пятилетней выживаемости были такими же, как и после радикальной цистэктомии, при этом примерно три четверти всех пациентов смогли сохранить функционирующий мочевой пузырь.

Одновременная химиолучевая терапия не только улучшает локальный контроль над опухолью и функциональный результат при некоторых типах опухолей, но также, по-видимому, улучшает показатели выживаемости. Это особенно касается неоперабельного плоскоклеточного рака полости рта и горла. Одновременная химиолучевая терапия приводит к значительно более высоким показателям локального контроля опухоли по сравнению с только лучевой терапией, которая до настоящего времени была стандартным методом лечения.

Поскольку при этих заболеваниях отдаленные метастазы встречаются редко, а местное рецидивирование часто является единственной причиной неэффективности терапии, повышение выживаемости также является результатом улучшения местного контроля опухоли. Большое исследование в Германии недавно снова подтвердило этот факт (Таблица 2).

Даже при неоперабельных карциномах пищевода эффективность одновременной химиолучевой терапии превосходит эффективность только лучевой терапии, хотя она также связана со значительно более высоким риском, чем паллиативное облучение, из-за часто значительно ухудшенного общего состояния у таких пациентов. Многочисленные исследования в настоящее время изучают, возможно ли достичь более благоприятных результатов лечения при карциноме пищевода с помощью окончательной или предоперационной химиолучевой терапии, чем с помощью хирургического вмешательства или только лучевой терапии.

Показание к одновременной химиолучевой терапии имеется также при карциномах прямой кишки на II и III стадии (рТ3-4 или поражение лимфатических узлов) после операции или в качестве предоперационной терапии при неоперабельных карциномах прямой кишки. Обзор текущего спектра показаний представлен в таблице 3.

Комбинации лучевой и химиотерапии являются предпочтительным лечением для многих других опухолей, тем не менее, отдельные методы лечения обычно применяются последовательно. Имеется опыт одновременного проведения ХЛТ при бронхиальной карциноме, прогрессирующем раке молочной железы и рецидиве рака молочной железы и шейки матки, недифференцированной саркоме мягких тканей и различных саркомах у детей. Однако при этих злокачественных опухолях все еще неясно, дает ли одновременная ХЛТ преимущества по сравнению с прежней методикой лечения с последовательным проведением указанных видов терапии или следует продолжать применять две терапевтические методики одну за другой с учетом их токсичности.

Побочные эффекты и поддерживающая терапия

Одновременное сочетание лучевой терапии и химиотерапии приводит к более острым побочным эффектам, но они часто распределяются между различными системами органов. Лучевая терапия может привести к острым побочным эффектам в пролиферативно-активных органах в области облучения (тканях, которые регулярно обновляются) и особенно острым реакциям со стороны кожи и слизистых оболочек. Напротив, острые побочные эффекты системной химиотерапии проявляются при вышеназванных онкологических заболеваниях и препаратах преимущественно в органах вне поля облучения. Только это распределение токсичности позволяет одновременно комбинировать две высокоэффективные терапии.

Тем не менее, одновременная ХЛТ может вызвать серьезные побочные эффекты из-за взаимного усиления токсичности каждого их методов лечения в данной комбинации. Например, локальное воспаление слизистой оболочки в области облучения может иметь более серьезное течение и более легко приводить к вторичным осложнениям (например, суперинфекции) при наличии у пациента лейкопении, связанной с химиотерапией. Поэтому предпосылкой для проведения одновременной ХЛТ является не только корректно установленное показание опытного радиоонколога совместно с онкологами-терапевтами и онкологами-хирургами с учетом индивидуальной пользы (лучший контроль опухоли) и риска (повышенная частота побочных эффектов), но и всестороннее медицинское наблюдение со стороны команды онкологов. Потенциальные побочные эффекты, которые могут препятствуют проведению лечения по установленной временной схеме, необходимо предотвращать или своевременно выявлять и устранять их.

Следовательно, по всем правилам лечение должно проводиться в условиях стационара. Часто требуется проведение профилактической поддерживающей диетотерапии посредством эндоскопической гастростомии (ПЭГ), мероприятий по защите слизистой оболочки и применение гематопоэтических факторов роста. В таких условиях риск летального исхода вследствие одновременной химиолучевой терапии составляет от одного до трех процентов, в зависимости от характеристики опухоли. Это благоприятное количество по сравнению с риском смертности от других видов куративной терапии в соответствующей группе пациентов.

Среди прочего, значительный риск одновременной ХЛТ является следствием ее высокой эффективности, поскольку терапевтический эффект и достигаемое в результате этого уплощение опухоли иногда происходят так быстро, что возникают перфорации или кровотечение. Следовательно, в отдельных случаях, например, при раке пищевода с трахеальной инфильтрацией, одновременная ХЛТ может быть противопоказана, так как в противном случае успешная терапия может привести к опасному для жизни осложнению, такому как пищеводно-трахеальная фистула. Согласно современному уровню знаний, при одновременной ХЛТ не следует ожидать значительного увеличения периода выраженности хронических последствий терапии по сравнению с только лучевой терапией. Поскольку цитостатическое лечение клеток, ответственных за возникновение поздних последствий лучевой терапии (фибробласты, капиллярный эндотелий), почти не влечет за собой значимых долгосрочных эффектов, значительного повышения риска поздних последствий даже теоретически ожидать не стоит.

Согласно имеющимся в настоящее время клиническим данным, по крайней мере, при установленных показаниях (таблица 3) повышенный риск поздних эффектов отсутствует, тем не менее, в данной связи необходимы дальнейшие долгосрочные наблюдения.

Выводы

В целом, результаты клинических исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при некоторых онкологических заболеваниях оптимальная комбинация лучевой терапии и химиотерапии может обеспечить успешный исход терапии.

Такое оптимизированное лечение может принести пользу пациенту в отношении более высокой выживаемости и/или лучшего качества жизни (сохранение функции органов). В дополнение к необходимым техническим и профессиональным требованиям, решающую роль в этой терапии играет тесное междисциплинарное сотрудничество специалистов в области онкологии.

Источник - http://www.aerzteblatt.de