Применение лучевой терапии при лечении мелкоклеточного рака легких

Мелкоклеточная карцинома легких - Small Cell Lung Cancer (SCLC) является наиболее агрессивной формой рака легких и в большинстве случаев диагностируется уже на поздней стадии. Лучевая терапия играет важнейшую роль в терапии данного заболевания, поскольку вызывает низкое число побочных эффектов и является высокоточным и малоинвазивным методом лечения. Лечение SCLC всегда проводится междисциплинарно и требует соответствующей координации.

В странах западной Европы рак легких является наиболее распространенной причиной смерти, ассоциированной с онкологическими заболеваниями, причем на долю мелкоклеточного рака легких приходится около 15% всех опухолей легких. Примерно у одной трети пациентов на момент постановки диагноза опухоли находятся в стадии I-III по классификации TNM , в большинстве случаев речь идет о «limited disease» (LD) - ограниченном распространении заболевания, с низкой опухолевой нагрузкой и вписывающемся в одно единственное поле облучения. У двух третей пациентов на момент постановки диагноза опухоль уже находится на IV стадии, и, как правило, представляет собой «extensive disease» (ED) - распространённый патологический процесс с выраженной опухолевой нагрузкой, который не может быть покрыт одним полем облучения, часто со злокачественным плевральным выпотом и/или отдаленными метастазами.

Первичная химиолучевая терапия при мелкоклеточном раке легких с ограниченным распространением (LD-SCLC)

Сопутствующая химиолучевая терапия (RCT) является стандартной формой терапии мелкоклеточного рака легких с ограниченным распространением (LD-SCLC), химиотерапия, как правило, проводится по схеме Этопозид+ Цисплатин (EP). Несмотря на то, что сопутствующая химиолучевая терапия может рассматриваться как стандартный метод лечения, оптимальная длительность лучевой и химиотерапии все еще обсуждается. При такой агрессивной форме опухоли проведение химиотерапии начинается как можно раньше для того, чтобы своевременно противодействовать быстрому прогрессированию заболевания. Вопрос о том, следует ли начинать лечение во время первого или во время второго курса химиотерапии, окончательно не решен.

Источником информации о лечебной химиолучевой терапии при мелкоклеточной бронхогенной карциноме, которая в настоящее время представляет наибольшую важность, является исследование III фазы CONVERT, в ходе которого проведена сравнительная оценка дозы облучения 66 Гр (2 Гр ежедневно) и 45 Гр (1,5 Гр 2 раза в день). В данном контексте в обеих группах исследования были зарегистрированы хорошие результаты: трехлетняя выживаемость составила около 40%. Клинически значимое различие в отношении побочных эффектов обнаружено не было - ранние опасения по поводу значительно более высокой частоты случаев эзофагита была одной из причин того, что лучевая терапия 2 раза в день проводилась не повсеместно. Пациентам в хорошем состоянии здоровья могут быть предложены обе схемы химиолучевой терапии, в частности, с учетом пожеланий пациента, на которые часто оказывают влияние факторы, связанные с осуществимостью терапии, например, наличие транспортные возможности. Исследования, посвященные дальнейшему увеличению дозы (например, 70 Гр) продолжаются, но их результаты еще не подведены. У пациентов с распространенными опухолевыми процессами и в плохом общем состоянии лучевая терапия может быть начата позже или после химиотерапии (последовательно). Уменьшение размеров опухоли при помощи химиотерапии может впоследствии уменьшить объем облучения, тем самым снижая риск побочных эффектов.

Профилактическое облучение всего головного мозга (PCI) при мелкоклеточном раке легких с ограниченным распространением (LD-SCLC)

При ограниченно распространенном мелкоклеточном раке легких метастазы в головном мозге появляются у каждого второго пациента в течение первых 2 лет. Профилактическое облучение всего мозга (PCI) позволило снизить риск метастазов в головной мозг в течение 3 лет с 59% до 33%, что привело к увеличению выживаемости на 21% по сравнению с 15%. Стандартная доза для профилактического облучения всего головного мозга составляет 25 Гр в 10 фракциях. Более высокие дозы не улучшают результат, кроме того, они увеличивают смертность и усиливают хроническую нейротоксичность. Нейрокогнитивное ухудшение может быть связано с проведением профилактического облучения всего головного мозга. Одним из методов улучшения этих показателей является защита гиппокампа от негативного воздействия. Облучение со щадящим воздействием на гиппокамп было изучено в ходе многочисленных исследований, например, в рамках исследования SAKK 15/12, набор участников в котором был недавно завершен. Однако, облучение со щадящим воздействием на гиппокамп еще не закреплено достаточно прочно.

Профилактическое облучение всего мозга следует рассматривать как часть стандартного лечения пациентов с ограниченно распространенным мелкоклеточным раком легких и пациентов с частичным или полным ответом на терапию. Непосредственно перед профилактическим облучением всего мозга следует рассмотреть необходимость повторного определения стадии заболевания посредством МРТ черепа, поскольку пациентам с уже видимыми метастазами в головной мозг профилактическое облучение всего мозга не проводится. Таким пациентам требуется лучевая терапия с более высокой дозой облучения (т.е. 30 Гр в 10 фракциях).

Поскольку появление метастазов в головном мозге при полностью резецированной мелкоклеточной карциномелегких I стадии встречается редко (около 5-10%), в таких случаях профилактическое облучение всего мозга назначать не стоит. На более поздних стадиях проведение профилактического облучения всего мозга следует обсуждать в индивидуальном порядке, так как риск развития метастазов в мозг значительно выше - до 30%. Тем не менее, проспективные данные для окончательного решения этого клинического вопроса отсутствуют.

Послеоперационная лучевая терапия (PORT) при ограниченно распространенном мелкоклеточном раке легких (LD-SCLC)

При локально ограниченном заболевании (T1/2 N0 M0) в дополнение к сопутствующей химиолучевой терапии (RCT) следует рассмотреть проведение хирургического лечения; тем не менее, даже после резекции R0 без вовлечения лимфатических узлов рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии. У пациентов с полной резекцией pN0 или pN1 доказательств необходимости PORT нет, но такую необходимость можно оценить в индивидуальном порядке даже на указанных стадиях заболевания. В ходе ретроспективного изучения данных Национальной базы данных по раку проведение PORT было связано с более длительной выживаемостью при pN+, однако проспективные исследования по этому поводу проведены не были. В связи с наличием слишком малого количества данных, дозировки также недостаточно точно установлены, однако  наиболее часто используются дозировка 54 Гр с 2 Гр в день. В случае поражения краев резекции опухолью (R 1/2) согласно положениям рекомендательного характера рекомендуется проведение адъювантной лучевой терапии.

Распространенный мелкоклеточный рак легкого (ED-SCLC)

В прошлом, лучевая терапия проводилась при Extensive-disease-(ED-)SCLC  в первую очередь для паллиативного лечения локорегионарных опухолей или при наличии отдаленных метастазов, укрепляющая торакальная лучевая терапия (TRT), напротив, играет второстепенную роль. За прошедшие два десятилетия этот вопрос был изучен в ходе нескольких исследований. Благодаря техническому прогрессу, позволяющему снизить негативное воздействие на здоровые ткани и лучше покрыть целевой объем облучения (лучевая терапия с модулированием по интенсивности [IMRT], ротационная терапия с модуляцией объёма излучения [VMAT], а также лучевая терапия под визуальным контролем [IGRT]), появилось больше возможностей проведения торакальной лучевой терапии (TRT).

При распространенном мелкоклеточном раке легкого (ED-SCLC) паллиативная химиотерапия с 4-6 циклами EP является стандартом лечения. В 1999 году в ходе проспективного рандомизированного исследования III фазы впервые было доказано, что TRT играет ключевую роль при лечении пациентов с ED-SCLC и что риск интраторакального рецидива, даже после достигнутой полной ремиссии (CR) после химиотерапии, может быть значительно снижен при проведении дополнительной сопутствующей лучевой терапии.

После этого первоначального успеха был проведен ряд других исследований, посвященной данному вопросу. Наиболее важным рандомизированным исследованием на сегодняшний день является исследование CREST, проведенное Слотманом (Slotman) и коллегами. Торакальная лучевая терапия с дозировкой 30 Гр (10 × 3 Гр) обеспечивала 2-летнюю выживаемость у 13% пациентов независимо от ответа на 4–6 курсов химиотерапии по сравнению с 3% без торакальной лучевой терапии. Следует отметить, что первичная конечная точка исследования (1-летняя выживаемость) не была достигнута, и именно поэтому данное исследование вызывает много споров. Результаты анализов подгрупп указывают на то, что торакальная лучевая терапия, скорее всего, позволяет улучшить результаты терапии у пациентов с более низкой степенью экстраторакального метастазирования.

Профилактическое облучение всего головного мозга (PCI) при распространенной мелкоклеточной карциноме легких (ED-SCLC)

В ходе одного ранее проведенного рандомизированного исследования EORTC профилактическое облучение всего головного мозга позволило снизить частоту симптоматических метастазов в головной мозг при распространенной мелкоклеточной карциноме легких с 40% до 15% и увеличить общую однолетнюю выживаемость с 13% до 27%. Ограничение данного исследования заключается в том, что перед профилактическим облучением всего мозга проведение визуализационной диагностики мозга не было обязательным. Исследование III фазы, проведенное в Японии, недавно продемонстрировало отрицательное влияние профилактического облучения всего головного мозга на общие показатели средней выживаемости в тех же условиях, но с обязательным проведением МРТ перед началом до профилактического облучения всего головного мозга, при этом выживаемость составляла 11,6 по сравнению с 13,7 месяцами. Возможным объяснением этого несоответствия является то, что в ходе исследования EORTC только 29% пациентам на момент постановки диагноза была проведена МРТ черепа. Можно предположить, что у некоторых пациентов уже во время рандомизации имелись бессимптомные метастазы в головной мозг. Проведение профилактического облучения всего головного мозга оказывало благоприятное воздействие в плане терапии метастазов. Пациенты с симптоматическими метастазами в мозге были исключены из японского исследования еще на начальном этапе. Учитывая эти наблюдения, мониторинг посредством МРТ является разумной альтернативой.

Другие показания к проведению лучевой терапии при борьбе с мелкоклеточной карциномой легких (SCLC)

Лучевая терапия может успешно применяться в паллиативной терапии. При обструкции бронхов или крупных сосудов (при известных обстоятельствах, с синдромом полой вены), болях, связанных с опухолью или кровохаркании, следует оценить возможность проведения лучевой терапии. При наличии метастазов в головном мозге, текущие положения рекомендательного характера предусматривают проведение терапевтического облучения всего головного мозга (WBRT) с дозировкой 10 x 3 Гр или 5 x 4 Гр.

Таблица:

Показания к проведению лучевой терапии при мелкоклеточной карциноме легкого

Выводы

Лучевая терапия играет важную роль на всех стадиях мелкоклеточного рака легкого (таблица). Если это возможно, химиолучевая терапия в комбинации с лучевой терапией, проводящейся уже на ранней стадии заболевания, является стандартным лечением мелкоклеточного рака легкого с ограниченным распространением (LD-SCLC). Профилактическое облучение всего мозга рекомендуется пациентам с мелкоклеточным раком легкого с ограниченным распространением и положительным ответом на химиолучевую терапию. Профилактическое облучение всего головного мозга при распространенной мелкоклеточной карциноме легкого имеет решающее значение, проведение укрепляющей торакальной лучевой терапии следует рекомендовать в индивидуальном порядке. Паллиативная лучевая терапия может снизить интенсивность различных симптомов, обусловленных наличием опухоли. Во многих случаях лучевая терапия одновременно или последовательно проводится вместе с другими видами терапии. Хорошее междисциплинарное сотрудничество является основой оптимальной терапии мелкоклеточной карциномы легкого на всех стадиях.

Следует запомнить:

• Лучевая терапия может быть показана при терапии мелкоклеточного рака легкого на всех стадиях заболевания.
• При мелкоклеточном раке легкого с ограниченным распространением сопутствующая химиолучевая терапия и профилактическое облучение всего мозга являются установленным стандартом лечения.
• У пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого необходимость проведения укрепляющей торакальной лучевой терапии следует оценивать в индивидуальном порядке.
• Лучевая терапия может успешно применяться в паллиативной терапии  для борьбы с различными симптомами заболевания.